【东大新闻网1月23日电】（通讯员 郭澄豪）近日，东南大学生命科学与技术学院、“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室的罗卓娟教授与林承棋教授团队，在国际著名学术期刊《Science Advances》上发表了题为LEDGF/p75 promotes transcriptional pausing through preventing SPT5 phosphorylation的研究论文，揭示了转录暂停与延伸之间切换的新机制。
基因转录是遗传信息从DNA到RNA的传递过程，直接影响细胞命运、个体发育和疾病进展。RNA聚合酶II（Pol II）在基因启动子下游的暂停状态是转录过程中的限速步骤，只有在获得释放信号后，Pol II才能进入延伸阶段。而转录暂停释放过程的异常调节，会引发多种人类疾病。此前，研究团队发现转录延伸复合物（SEC）通过磷酸化Pol II及其他因子，使其从暂停状态中释放，进而促进下游基因的有效转录[1]。近年来，该团队进一步揭示，SEC通过液-液相分离（LLPS）机制，快速聚集转录延伸核心激酶P-TEFb，从而启动转录激活；同时，SEC利用多价相互作用和磷酸化修饰，将SPT5从稳定的转录暂停凝聚物转变为延伸液滴，顺畅推动转录过程的进行（Sci Adv, 2020；Chin Sci Bull, 2020；JMCB, 2021-封面文章；Biochemistry, 2022；EMBO Rep，2023-同期评述）[2-6]。
然而，作为进化上高度保守的转录暂停/延伸因子，SPT5在转录早期延伸过程中的角色转变机制尚不明确。晶状体上皮源性生长因子（LEDGF/p75），是一种染色质相关蛋白，包含甲基赖氨酸阅读结构域（PWWP）和整合酶结合结构域（IBD），在转录调节和DNA修复中扮演重要角色，其异常与多种人类疾病相关，包括艾滋病、癌症和自身免疫。本研究首次揭示了LEDGF/p75在转录暂停与延伸之间切换中的关键作用。研究表明，LEDGF/p75通过阻止SEC对SPT5的磷酸化，抑制Pol II从启动子近端暂停状态转变为延伸状态。进一步分析发现，SPT5的羧基末端重复序列（CTR）中的两个相邻结构域——磷酸化位点富集结构域（PRD）/CTR1和朊病毒样结构域（PLD）/CTR2——在转录延伸和暂停过程中发挥着独特的作用。LEDGF/p75通过与SPT5的PLD结构域结合，阻止SEC对SPT5-PRD的磷酸化，从而维持转录暂停状态。此外，LEDGF的IBD结构域能降低SEC在启动子近端的结合效率，并进一步抑制SPT5的磷酸化，防止Pol II从暂停状态释放进入延伸阶段。总之，本研究揭示了LEDGF/p75与SEC如何通过协同作用调控SPT5，确保转录从暂停到延伸的顺利过渡。该研究为转录暂停与延伸之间的切换提供了新的调控机制视角，具有重要的生物学意义。
东南大学生命科学与技术学院和附属中大医院双聘博士后郭澄豪，博士研究生司书涵，方海同副教授为该论文的共同第一作者。生命科学与技术学院罗卓娟教授与林承棋教授，中大医院血液科葛峥教授为该论文的共同通讯作者。苏州大学吴嘉炜教授、段博副教授等参与了该项工作。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、深圳市科技计划、博士后创新人才支持计划、博士后面上项目和江苏省卓越博士后计划的资助。
供稿：生命科学与技术学院
（责任编辑：杨万里 审核：宋健刚）
